Die Expression transponierbarer Elemente ändert sich als Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion
In einer kürzlich veröffentlichten Studie in EMBO-Berichtebeobachteten Forscher, dass die Aktivierung transponierbarer Elemente (TEs) während einer Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) beeinträchtigt ist.
Lernen: Beeinträchtigte Aktivierung transponierbarer Elemente bei einer SARS-CoV-2-Infektion. Bildnachweis: iunewind/Shutterstock
Hintergrund
Coronaviren verursachen im Allgemeinen leichte Atemwegserkrankungen; SARS-CoV-2, der Erreger der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), könnte jedoch zu einem Zytokinsturm führen, der zum akuten Atemnotsyndrom (ARDS) führt. SARS-CoV-2 ist im Gegensatz zu anderen Viren wirksam darin, frühen angeborenen Reaktionen wie Interferonen (IFNs) auszuweichen. TEs sind in Säugetiergenomen reichlich vorhanden und enthalten zahlreiche regulatorische Elemente. In letzter Zeit stimulierten TEs antivirale Reaktionen über cis- oder trans-Mechanismen.
Die Studie und Ergebnisse
In der vorliegenden Studie untersuchten die Forscher die Veränderungen in der Expression von TEs während einer SARS-CoV-2-Infektion in Zellmodellen. Zunächst analysierten sie veröffentlichte Datensätze von SARS-CoV-2- oder Influenza-A-Virus (IAV)-infizierten normalen menschlichen Bronchialepithelzellen (NHBE). Eine IAV-Infektion, aber nicht SARS-CoV-2, verursachte eine erhöhte Expression von TE-Subfamilien in allen TE-Familien.
In ähnlicher Weise induzierte die Behandlung mit IFN-β auch die TE-Expression, da viele TEs auf IFN ansprechende Sequenzen enthalten, die nach der Induktion von IFNs hochreguliert werden. Dies führte zu der Hypothese, dass sich SARS-CoV-2 der robusten TE-Reaktion entziehen könnte. Dazu wurde die Datenanalyse um weitere Zelltypen und andere Viren erweitert. Zu den Zellen gehörten unter anderem Krebszelllinien (Calu3 und A549) und aus induzierten pluripotenten Stammzellen stammende Alveolarepithelzellen Typ 2 (iAT2s).
Sie stellten fest, dass bei einer SARS-CoV-2-Infektion die Stärke der TE-Reaktion proportional zur Viruslast war. Darüber hinaus verbesserte sich die Vorhersagegenauigkeit der TE-Reaktion, wenn basale TE-Niveaus in das Modell aufgenommen wurden. A549-Zellen zeigten eine robustere TE-Antwort als NHBE-Zellen, trotz niedriger Viruslast in beiden.
Dies lag daran, dass primäre Zellen (NHBE) eine höhere basale TE-Reaktion aufweisen als transformierte Zelllinien (A549 oder Calu3). In ähnlicher Weise zeigten A549-Zellen, die das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) exprimierten, bei höheren Viruslasten stärkere TE-Antworten als (primäre) iAT2-Zellen. Daher war die Viruslast nicht der einzige Faktor für die Hochregulierung von TEs, sondern die Identität der Zellen und des Virus beeinflussten die TE-Expression.
Als nächstes bewerteten die Forscher den Zusammenhang zwischen IFNs und TE-Expression während einer SARS-CoV-2-Infektion, da die IFN-Expression zuvor mit der TE-Expression in Verbindung gebracht worden war. Sie fanden einen Tag nach der Infektion (dpi) mit SARS-CoV-2 eine signifikant höhere Anzahl hochregulierter IFN-Gene in Krebszelllinien als in Primärzellen.
SARS-CoV-2-infizierte iAT2-Zellen zeigten eine mildere TE-Reaktion als NHBE-Zellen bei 1 dpi; jedoch war die IFN-Antwort in diesen Zellen schwächer als in NHBE-Zellen. Nichtsdestotrotz stieg die TE-Reaktion leicht um 4 dpi mit einer signifikanten IFN-Reaktion, was darauf hindeutet, dass die TE-Reaktion der verzögerten IFN-Reaktion vorausging. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass Gene, die an hochregulierte TEs angrenzen, im Allgemeinen eher hochreguliert sind.
Bemerkenswerterweise war dieser Effekt für IFN-Gene, die an TEs angrenzen, erheblicher, was darauf hindeutet, dass benachbarte TEs IFNs während einer SARS-CoV-2-Infektion induzieren. Dies bedeutete, dass während der Infektion induzierte TEs als cis-Regulationsverstärker wirken könnten. Außerdem untersuchten sie, ob die IFN-Induktion während einer SARS-CoV-2-Infektion von TEs herrührte, die in cis oder trans wirkten. Ungefähr 60 % der hochregulierten IFN-bezogenen Gene befanden sich während der IAV-Infektion in der Nähe von hochregulierten TEs.
Im Gegensatz dazu befanden sich 10 % bis 20 % der IFN-bezogenen Gene während der SARS-CoV-2-Infektion in der Nähe hochregulierter TEs. Obwohl TEs benachbarte IFN-Gene während der SARS-CoV-2-Infektion induzierten, trat keine IFN-Reaktion auf, da TEs in cis wirkten. Insgesamt bedeutete dies, dass die TE-Induktion/Hochregulierung als Reaktion auf IAV der Expression von IFN-assoziierten Genen vorausging und dazu beitrug. SARS-CoV-2 konnte jedoch TEs, die für die Immunaktivierung kooptiert wurden, nicht hochregulieren.
Darüber hinaus untersuchten die Autoren die epigenetische Signatur von SARS-CoV-2-induzierten TEs vor der Infektion. Hochregulierte TEs in A549-Zellen wurden für aktive Histonmarkierungen angereichert, wobei einige durch H3K36me3 oder eine Kombination aus H3K4me3, H3K27ac, H3K9ac und H3K79me2 markiert waren. Kurz eingestreute Kernelemente (SINEs) wurden besonders für aktive Markierungen angereichert.
Im Gegensatz dazu waren lang eingestreute Kernelemente (LINEs) stark angereichert für die repressiven H3K9me3- und aktiven H3K36me3-Markierungen. Interessanterweise waren alle SARS-CoV-2-induzierten TEs von der H3K27me3-Markierung erschöpft, was bei IAV-induzierten TEs nicht der Fall war. Im Gegensatz dazu waren IAV-induzierte TEs benachbart zu IFN-Genen hoch angereichert für H3K27me3. Dies deutet darauf hin, dass das Versäumnis, IFN durch TEs während der SARS-CoV-2-Reaktion zu aktivieren, das Ergebnis der Nichtevakuierung von H3K27me3 aus TEs in der Nähe von IFN-Genen war.
Schlussfolgerungen
Die Autoren schlugen vor, dass die hohe basale Expression von TEs die durch SARS-CoV-2 induzierte TE-Reaktion desensibilisiert. Dementsprechend war die durch SARS-CoV-2 induzierte TE-Aktivierung mit basalen TE-Spiegeln verbunden (wobei niedrigere basale Spiegel stärkere zelluläre Reaktionen zur Folge hatten). Die TE-Aktivierungsreaktion in älteren Zellen (mit hoher basaler TE, daher TE-desensibilisiert) wäre milder, was zu einer weniger effektiven IFN-Reaktion führen würde.
Zusammenfassend ergab die Studie, dass SARS-CoV-2 im Gegensatz zu IAV TEs in normalen Lungenepithelzellen nicht hochreguliert. Dies bedeutete, dass die schwache TE-Aktivierung zu einer weniger effektiven IFN-Reaktion führte, die im Allgemeinen durch eine positive Rückkopplungsschleife auf TEs reagiert.
Referenz:- Sorek M, Meshorer E, Schlesinger S. Beeinträchtigte Aktivierung transponierbarer Elemente bei SARS-CoV-2-Infektion. EMBO-Berichte. doi: 10.15252/embr.202255101 https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202255101
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