Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik eines durch Inhalation verabreichten schleimlösenden monoklonalen Antikörpers
In einer kürzlich veröffentlichten Studie medRxiv* Preprint-Server, Forscher führten eine klinische Phase-I-Studie mit IN-006 durch, einer inhalativen Behandlung mit monoklonalen Antikörpern (mAb) für die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19).
Lernen: Eine randomisierte, doppelblinde Phase-1-Studie zu IN-006, einer inhalativen Antikörperbehandlung für COVID-19. Bildnachweis: Naeblys/Shutterstock
Hintergrund
Alle aktuellen mAb-COVID-19-Behandlungen verwenden eine systemische Dosierungsart der Verabreichung. Da es sich bei COVID-19 jedoch überwiegend um eine Infektion der Atemwege handelt, stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die inhalative Verabreichung eines schleimlösenden mAb effektiver und bequemer wäre. Daher testeten sie eine Neuformulierung von Regdanvimab namens IN-006 und testeten ihre Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik (PK). Die Forscher entwickelten IN-006 für die vernebelte Verabreichung (ansonsten eine zugelassene intravenöse COVID-19-Behandlung) unter Verwendung eines Handverneblers als inhalative Behandlung von COVID-19.
Schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infiziert fast ausschließlich Epithelzellen der Atemwege über die apikale Seite und gelangt von den oberen Atemwegen (URT) in die unteren Atemwege (LRT) und tief in die Lunge. Daher müssen neutralisierende mAbs eine ausreichend hohe Konzentration im Atemwegslumen erreichen, um SARS-CoV-2 wirksam zu neutralisieren.
Nach intravenöser (IV) oder intramuskulärer (IM) Verabreichung verteilen sich mAbs jedoch schlecht und langsam aus dem Blut in die Atemwege. Aktuelle klinische Therapien verwenden hohe Dosen von mAb, die früh während der SARS-CoV-2-Infektion verabreicht werden, da eine verzögerte Verteilung in der Lunge das Behandlungsfenster zur Verhinderung von schwerem COVID-19 einschränken würde.
Die Verneblung hingegen könnte Medikamente bequemer direkt in die Lungen abgeben. Wichtig ist, dass durch Inhalation innerhalb von Minuten weitaus höhere Konzentrationen von Arzneimitteln in der Lunge erreicht werden können, was bei der IV- oder IM-Verabreichung nicht der Fall ist. Ein Vernebler, der eine breite Aerosolgrößenverteilung erzeugt, um das Medikament zu verabreichen, ist wahrscheinlich die schnellste Methode, um hohe, hemmende mAb-Konzentrationen in den Atemwegsflüssigkeiten im gesamten Atemtrakt zu erreichen. Die Verneblung ermöglicht auch die Selbstdosierung zu Hause, wodurch die Belastung der Gesundheitsinfrastruktur im Vergleich zur systemischen Verabreichung verringert wird.
Studiendesign
In der vorliegenden doppelblinden, placebokontrollierten Studie schrieben die Forscher geeignete Teilnehmer wie folgt nacheinander in drei Kohorten ein:
i) die erste Kohorte erhielt eine Einzeldosis von 30 mg,
ii) die zweite Kohorte erhielt eine einzelne hohe Dosis von 90 mg und
iii) die dritte Kohorte erhielt mehrere 90-mg-Dosen täglich für sieben Tage.
Sie führten diese erste PK- und Sicherheitsstudie mit aufsteigender Dosis am Menschen in Melbourne, Australien, durch. Zunächst verfolgten sie ein Sentinel-Paar mit einem aktiven und einem Placebo-Empfänger für einen zweitägigen Sicherheitsüberwachungszeitraum. Sie wechselten zu nachfolgenden Kohorten, nachdem sie die Sicherheitsparameter sieben Tage lang nach der letzten Dosis der vorherigen Kohorte überprüft hatten.
Die Forscher untersuchten 102 Erwachsene im Alter von 18 bis 55 Jahren mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 18 bis 32 kg/m2. Sie waren Nichtraucher oder leichte Raucher und hatten einen guten Gesundheitszustand, basierend auf klinischen Beurteilungen, Anamnese und körperlicher Untersuchung. Darüber hinaus wiesen sie eine negative Serologie für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus (HCV) und Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV) auf. Nach der Registrierung der ersten sieben Teilnehmer änderte das Team den Schwellenwert für das forcierte Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1) auf ≥80 % vorhergesagt.
Die Forscher bewerteten die Sicherheit und Verträglichkeit von IN-006 über 28 Tage, indem sie behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) überwachten. Während sie die Vitalfunktionen und FEV1 jedes Teilnehmers vor und 15 bis 30 Minuten nach Abschluss der Vernebelung maßen, analysierten sie auch ihr Elektrokardiogramm (EKG), Bluttests und körperliche Untersuchungsergebnisse. Die Forscher erstellten einen Randomisierungs- und Verblindungsplan unter Verwendung der Statistical Analysis System (SAS)-Software, um sicherzustellen, dass jedes Sentinel-Paar eine aktive und eine Placebo-Zuweisung hatte; Darüber hinaus betrug das Verhältnis der Zuweisung von Wirkstoff zu Placebo in jeder Kohorte 3:1.
Sie wiesen die Teilnehmer an, durch das Mundstück des Verneblers einzuatmen und durch die Nase auszuatmen, wobei die Nasenflüssigkeitsproben abwechselnd zwischen dem linken und dem rechten Nasenloch entnommen wurden. Das Team berichtete über nasale Konzentrationen von IN-006 pro Gramm Nasenflüssigkeit, angenähert als ng/ml. Während der statistischen Analysen schlossen die Forscher alle randomisierten Teilnehmer, die eine beliebige Dosis des Studienmedikaments erhielten, in die Sicherheitsanalyse ein. Für die PK-Analyse verwendeten sie jedoch Daten von allen Teilnehmern, die eine beliebige Dosis von IN-006 erhielten.
Studienergebnisse
Die endgültige Studienpopulation umfasste 23 Teilnehmer, die nacheinander einer der drei Kohorten zugeordnet wurden, mit der ersten Randomisierung am 22. September 2021 und der letzten Nachuntersuchung am 29. Dezember 2021. Am Ende der Studiendauer hatten alle 23 Teilnehmer erhielten entweder IN-006 oder ein Placebo.
In Bezug auf TEAEs erlitten sechs von 11 IN-006-Empfängern und zwei von vier Placeboempfängern mindestens einen TEAE, dh 53,3 % der Teilnehmer in den Kohorten mit aufsteigender Einzeldosis (SAD). Die Autoren stellten fest, dass die am häufigsten berichteten TEAEs bei den Teilnehmern der SAD-Kohorte, die IN-006 erhielten, Kopfschmerzen und oropharyngeale Schmerzen waren, die jeweils bei zwei der 11 Teilnehmer (18,2 %) auftraten. Tatsächlich litten 11,8 % der IN-006-Empfänger in allen drei Kohorten unter Kopfschmerzen und oropharyngealen Schmerzen.
Von allen 15 IN-006-Empfängern mit niedrigen Dosen (30 mg) erlitten 20 % der Teilnehmer mindestens ein TEAE, das als mit dem Studienmedikament in Zusammenhang stehend angesehen wurde, das leicht war und schnell abklang. Auch in der Mehrfachdosis-Kohorte kam es bei vier der sechs (66,7 %) Teilnehmer zu mindestens einem TEAE, während bei Placebo-Empfängern kein TEAE auftrat. Zwei der sechs Teilnehmer berichteten am häufigsten von leichtem Schwindel. Sowohl in der Einzeldosis- als auch in der Mehrfachdosis-Kohorte führten keine schweren TEAEs zum Abbruch der Studienmedikation. Außerdem gab es keine unerwarteten Sicherheitssignale.
Darüber hinaus wurde die inhalative Behandlung von den Teilnehmern innerhalb von Minuten und mit minimalen Nebenwirkungen leicht selbst verabreicht. Die Autoren stellten fest, dass sich IN006 22 bis 24 Stunden nach der Verabreichung, nach dem Ausatmen aus der Lunge, über seiner halbmaximalen Hemmkonzentration (IC50) in den Nasengängen ablagerte. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass die Spitzenexposition von IN-006 kurz nach der Verabreichung auftrat und stützt nachdrücklich das einmal tägliche Dosierungsschema.
Schlussfolgerungen
Die aktuelle Studie zeigte, dass die inhalative Abgabe von IN-006 bei gesunden Teilnehmern in Einzeldosen von 30 mg und 90 mg und sieben Tagesdosen von 90 mg sicher und gut verträglich war. Die Vernebelung erhöhte den IN-006-Spiegel innerhalb von 30 Minuten um mehrere Größenordnungen über den IC50 von SARS-CoV-2-Varianten. Darüber hinaus stieg seine Serumkonzentration noch Tage nach der Verabreichung weiter an, was bedeutet, dass es in der Lunge über einen längeren Zeitraum anhielt.
*Wichtiger Hinweis
medRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Fachleuten begutachtet wurden und daher nicht als schlüssig angesehen werden sollten, klinische Praxis/gesundheitsbezogenes Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.
Referenz:- Mönch, T. et al. (2022) "Eine randomisierte, doppelblinde Phase-1-Studie von IN-006, einer inhalativen Antikörperbehandlung für COVID-19". medRxiv. doi: 10.1101/2022.08.17.22278748. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.08.17.22278748v1
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