Häufige genetische Varianten von APOE im Zusammenhang mit COVID-Mortalität

Es ist vielleicht die verwirrendste Eigenart von COVID: Was sich bei einigen Personen als geringfügige, grippeähnliche Symptome manifestiert, führt bei anderen zu schweren Krankheiten, Behinderungen und sogar zum Tod. Ein neuer Artikel, der in Nature veröffentlicht wurde, könnte die genetischen Grundlagen dieser Dichotomie erklären.

Die Forscher zeigten, dass Mäuse mit Genvarianten, die zuvor mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wurden, einem höheren Sterberisiko ausgesetzt waren, wenn sie mit COVID infiziert wurden. Und eine retrospektive Analyse legt nahe, dass Patienten mit denselben Genvarianten während der gesamten Pandemie mit größerer Wahrscheinlichkeit an COVID gestorben sind. Da drei Prozent der Weltbevölkerung diese Genvarianten besitzen, können die Ergebnisse Auswirkungen auf Hunderte Millionen Menschen weltweit haben.

Es ist klar, dass Alter, Geschlecht und bestimmte Vorbedingungen wie Diabetes das Risiko nachteiliger Folgen erhöhen, aber diese Faktoren erklären das Spektrum der COVID-Ergebnisse nicht vollständig. Dies ist das erste Mal, dass wir eine so häufige genetische Variante im Zusammenhang mit der COVID-Mortalität sehen."

Sohail Tavazoie, Leon-Hess-Professor an der Rockefeller University

Ein genauerer Blick auf APOE

In früheren Arbeiten untersuchte das Labor von Tavazoie ein Gen namens APOE, das bei der Metastasierung von Krebs eine Rolle spielt. Nachdem er gezeigt hatte, dass das Gen die Ausbreitung des Melanoms unterdrückt und die Anti-Tumor-Immunantwort reguliert, begannen er und sein Team, seine verschiedenen Formen oder Allele genauer zu untersuchen. Die meisten Menschen haben eine Form namens APOE3, aber 40 Prozent der Bevölkerung tragen mindestens eine Kopie der APOE2- oder APOE4-Variante in sich. Personen mit APOE2 oder APOE4 produzieren Proteine, die sich vom APOE3-Protein durch ein oder zwei Aminosäuren unterscheiden.

Ein oder zwei Aminosäuren machen einen Unterschied. Personen mit APOE4 haben ein höheres Risiko, an Alzheimer und Atherosklerose zu erkranken, und Tavazoie und Benjamin Ostendorf, ein Postdoktorand in seinem Labor, haben gezeigt, dass APOE4 und APOE2 die Immunantwort gegen Melanome beeinflussen. Als die Pandemie fortschritt, begannen sich Tavazoie und Ostendorf zu fragen, ob APOE-Varianten auch die COVID-Ergebnisse beeinflussen könnten. „Wir hatten uns nur mit nicht ansteckenden Krankheiten befasst“, sagt er. „Aber was wäre, wenn APOE-Varianten Menschen auch anfällig für einen Infektionserreger wie SARS-CoV-2 machen würden? Könnten sie unterschiedliche Immunreaktionen gegen ein Virus hervorrufen?“

Um dies herauszufinden, setzten Tavazoie und Kollegen zunächst mehr als 300 Mäuse, die so konstruiert waren, dass sie menschliches APOE übertragen, einer an Mäuse angepassten Version von SARS-CoV-2 aus, die von den Kollegen Hans-Heinrich Hoffmann und Charles M. Rice hergestellt wurde. Sie fanden heraus, dass Mäuse mit APOE4 und APOE2 eher sterben als solche mit dem häufigeren APOE3-Allel. „Die Ergebnisse waren frappierend“, sagt Ostendorf, Erstautor der Studie. „Ein Unterschied in nur ein oder zwei Aminosäuren im APOE-Gen reichte aus, um große Unterschiede im Überleben von Mäusen mit COVID zu verursachen.“

Mäuse mit APOE2 und APOE4 hatten auch mehr Virusreplikation in ihren Lungen und mehr Anzeichen von Entzündungen und Gewebeschäden. Auf zellulärer Ebene stellten die Forscher fest, dass APOE3 die in die Zelle eindringende Virusmenge zu reduzieren schien, während Tiere mit den anderen Varianten weniger starke Immunantworten auf das Virus zeigten. „Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass der APOE-Genotyp die COVID-Ergebnisse auf zwei Arten beeinflusst“, sagt Ostendorf, „indem er die Immunantwort moduliert und SARS-CoV-2 daran hindert, Zellen zu infizieren.“

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Das Labor wandte sich dann retrospektiven Studien am Menschen zu. In einer Analyse von 13.000 Patienten in der UK Biobank stellten die Forscher fest, dass Personen mit zwei Kopien von entweder APOE4 oder APOE2 eher an COVID gestorben waren als Personen mit zwei Kopien von APOE3. (Ungefähr drei Prozent der Menschen haben zwei Kopien von APOE2 oder APOE4, was geschätzte 230 Millionen Menschen weltweit repräsentiert.)

Tavazoie betont, dass es keinen Beweis dafür gibt, dass die 40 Prozent der Personen, die nur eines dieser Allele tragen, einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind. Darüber hinaus sagt er, dass diejenigen mit zwei APOE2- oder APOE4-Allelen heute wahrscheinlich einem geringeren Risiko ausgesetzt sind, als die Daten vermuten lassen. „Die Impfung verändert das Bild“, erklärt er. „Die Daten in der UK Biobank erstrecken sich über die Dauer der Pandemie, und viele der früh verstorbenen Personen wären wahrscheinlich geschützt gewesen, wenn sie geimpft worden wären.“

Für die Zukunft hofft Tavazoie auf prospektive Studien zum Zusammenhang zwischen APOE und unterschiedlichen COVID-Ergebnissen. „Wir haben den ersten Schritt getan“, sagt er. „Aber um klinisch nützlich zu sein, müssen diese Ergebnisse in prospektiven Studien am Menschen bewertet werden, die Personen auf ihre APOE-Genotypen testen und die Verfügbarkeit von Impfungen berücksichtigen, etwas, das zu Beginn der Pandemie nicht verfügbar war und die COVID-Ergebnisse bei APOE verbessern würde Genotypen."

Wenn zukünftige Studien einen Zusammenhang zwischen APOE- und COVID-Ergebnissen bestätigen, könnten Kliniker empfehlen, Personen mit APOE4 oder APOE2 bei Impfungen, Auffrischungsimpfungen und antiviralen Therapien Vorrang einzuräumen. Das Screening auf APOE ist ziemlich routinemäßig und kostengünstig, und viele Menschen kennen ihre APOE-Varianten bereits, weil kommerzielle Gentests wie 23andMe sie verwenden, um das Alzheimer-Risiko abzuschätzen. Gleichzeitig warnt Tavazoie davor, dass das Screening nach einer mit Alzheimer verbundenen Genvariante nicht ohne ethische Hürden ist, da viele Menschen lieber nicht wissen möchten, ob sie für eine unheilbare neurodegenerative Krankheit prädisponiert sind.

Tavazoie seinerseits plant, auch genauer zu untersuchen, wie APOE mit verschiedenen biologischen Systemen interagiert. Die Verbindung zwischen APOE4, Alzheimer und COVID zum Beispiel erhöht die Möglichkeit, dass dieses Gen eine Rolle bei den neurokognitiven Komplikationen spielt, die bei einigen COVID-Patienten auftreten. „Wir wollen die Funktion von APOE besser verstehen, indem wir untersuchen, wie es das Verhalten von Zellen in diesen unterschiedlichen Kontexten von Krebs, Demenz und jetzt Virusinfektionen beeinflusst“, sagt er.

Quelle:

Rockefeller-Universität

Referenz:

Ostendorf, BN, et al. (2022) Gemeinsame genetische Keimbahnvarianten von APOE beeinflussen die COVID-19-Sterblichkeit. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05344-2.

. https://institut-der-gesundheit.com/nachrichten/news/haeufige-genetische-varianten-von-apoe-im-zusammenhang-mit-covid-mortalitaet/?feed_id=26472&_unique_id=6337b47c15339