Forscher schlagen einen tiefen Antikörper-Antigen-Interaktionsalgorithmus vor, um die Identifizierung potenzieller therapeutischer Antikörper zu beschleunigen
In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Natur-Maschinen-Intelligenznutzte ein Forscherteam einen tiefen Antikörper-Antigen-Interaktions-Algorithmus (DeepAAI), um die Antikörperdarstellungen unsichtbarer Antikörper zu verstehen und so die Entdeckung neuartiger Antikörper mit potenziellen therapeutischen Anwendungen zu beschleunigen.
Lernen: Vorhersage der Neutralisierbarkeit von unsichtbaren Antikörpern über adaptive Graph-Neuronalnetzwerke. Bildnachweis: Corona Borealis Studio/Shutterstock
Hintergrund
E-Book Antikörper
Es wird angenommen, dass der menschliche Körper während einer Immunantwort auf Virusinfektionen Antikörper in der Größenordnung von 1020 produziert. Von diesen wirkt nur ein kleiner Teil neutralisierend auf das Virus. Einige Antikörper opsonisieren nur das Antigen. Im Vergleich zur Neutralisierung, bei der der Antikörper direkt daran beteiligt ist, die Bindung des Pathogens an die Wirtszelle zu verhindern, ist die Opsonisierung ein Prozess, bei dem der Antikörper den Pathogen für die Zerstörung durch Phagozytose markiert, die von Makrophagen durchgeführt wird.
Eine große Anzahl von Antikörpern, die während einer Immunantwort erzeugt werden, bleiben unsichtbar, und ihre Antigen-Wechselwirkungen können nur durch ressourcen- und zeitintensive Wet-Lab-Experimente wie Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA), Phagen-Display, pseudovirale Assays, usw. Computermethoden, die vorläufige Screenings zur Antigenneutralisierung durchführen können, können die Identifizierung neuer Antikörper beschleunigen, indem sie die Ziele für Nasslaborexperimente eingrenzen.
Über das Studium
In der vorliegenden Studie verwendeten die Forscher den DeepAAI-Algorithmus, der aus zwei neutralen Netzwerken – dem Convolutional Neural Network (CNN) und dem Adaptive Relation Graph Convolutional Network (AR-GCN) – besteht, um die Antigen-Neutralisierungsfähigkeit unsichtbarer Antikörper vorherzusagen und zu untersuchen lokale Merkmale innerhalb des Antigens und Antikörpers.
Die Vorhersage von Antikörper-Antigen-Wechselwirkungen basiert auf der Vorhersage der Antigen-Antikörper-Bindungsstellen, der Unterscheidung der Binder von den Nicht-Bindern und der Entschlüsselung der Neutralisierungs- vs. Nicht-Neutralisierungseffekte der Wechselwirkung. Während andere Studien versucht haben, GCN und CNN zu verwenden, um Bindungsstellen vorherzusagen und Binder von Nicht-Bindern zu unterscheiden, umfassen einige der Herausforderungen bei diesen Methoden ein Kaltstartproblem aufgrund des Fehlens von Antigenneutralisationsinformationen für unsichtbare Antikörper und des Fehlens von optimale Proteindeskriptoren zur Darstellung von Antikörpern und Antigenen.
Der DeepAAI-Algorithmus erstellt zwei adaptive Beziehungsgraphen zwischen Antikörpern und Antigenen unter Verwendung von AR-GCN und verwendet die Laplace-Glättung für die Darstellung von unsichtbaren Antikörpern und sichtbaren Antigenen. Die Attribute der Knoten in den Beziehungsgraphen vermitteln die Darstellungen der Antikörper und Antigene, und die Kantengewichte geben Auskunft über die Antikörper-Antigen-Beziehungen.
Während das AR-GCN die globalen Eigenschaften von Antikörpern und Antigenen bestimmt, die auf deren Wechselwirkungen basieren, bestimmt ein CNN-Modul zusätzlich die lokalen Eigenschaften der Aminosäuren an der Antigen- und Antikörper-Grenzfläche, die sich auf ihre Affinitäten auswirken.
Darüber hinaus bewertete die Studie die Leistung des DeepAAI-Algorithmus bei der Identifizierung unsichtbarer Antikörperdarstellungen durch Verwendung schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)Dengue, Influenza und Human Immunodeficiency Virus (HIV).
Die Leistung von DeepAAI und seinen Varianten, die Kombinationen aus globalen Merkmalen wie positionsspezifischen Bewertungsmatrizen (PSSMs) und k-mer-Frequenzzählung (kmer) und lokalen Merkmalen, die durch Sequenzen (seq) dargestellt werden, umfassen, wurden mit acht Basismethoden verglichen. Die Basismethoden umfassten vier Arten von sequenzbasierten Modellen – solche, die Bindungsstellen vorhersagen, solche, die Protein-Protein-Wechselwirkungen vorhersagen, klassische sequentielle Modelle und solche, die in Nasslaborexperimenten erfolgreich waren.
Ergebnisse
Die Ergebnisse der Bewertung von DeepAAI an unsichtbaren HIV-Antikörpern zeigten, dass alle drei Varianten von DeepAAI – DeepAAI (PSSM + seq), DeepAAI (kmer + seq) und DeepAAI (PSSM + kmer + seq) – besser abschnitten als die acht Basislinien Methoden in Genauigkeit, Präzision und F1-Score bei der Vorhersage der Neutralisierbarkeit von unsichtbaren Antikörpern gegen HIV.
In den Experimenten mit SARS-CoV-2 konnte DeepAAI 50 der 2.587 Antikörper gegen SARS-CoV-2 als Breitband-Antikörper mit potenzieller Neutralisationsfähigkeit gegen die Omicron-Variante empfehlen.
Bei der Bewertung mit Influenza- und Dengue-Antikörpern übertraf der DeepAAI (kmer + seq) die beste Basismethode bei der Vorhersage von unsichtbaren Influenza-Antikörpern, es konnte jedoch kein signifikanter Leistungsunterschied zwischen den DeepAAI-Varianten und den besten Basismethoden für unsichtbare Dengue-Antikörper festgestellt werden.
Schlussfolgerungen
Insgesamt übertrafen der DeepAAI-Algorithmus und seine Varianten alle Basismethoden bei der Vorhersage der Neutralisierungsfähigkeit unsichtbarer Antikörper gegen verschiedene Viren, einschließlich HIV und SARS-CoV-2.
Der DeepAAI-Algorithmus, der auf einem Webdienst mit kostenlosen Daten und Codes verfügbar ist, kann für ein vorläufiges Screening unsichtbarer Antikörper verwendet werden, um die neutralisierenden oder nicht neutralisierenden Wirkungen von Antikörper-Antigen-Wechselwirkungen zu bestimmen und um die Werte der halbmaximalen Hemmkonzentration (IC50) zu bestimmen um die nachfolgenden Wet-Lab-Experimente zu entscheiden. Darüber hinaus glauben die Autoren, dass der Algorithmus, da er keine Kenntnisse über Antikörper- und Antigenstrukturen erfordert und Aminosäuresequenzdaten verwendet, für Anwendungen in der realen Welt förderlich ist.
Referenz:- Zhang, J. et al. (2022) "Vorhersage der Neutralisierbarkeit unsichtbarer Antikörper über adaptive Graph-Neuralnetze", Nature Machine Intelligence. doi: 10.1038/s42256-022-00553-w. https://www.nature.com/articles/s42256-022-00553-w
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